《穿书后反派婆婆竟是我闺蜜》讲述了现代女主因意外穿越到一本小说中，成为了书中反派婆婆角色的故事。女主原本只是普通都市白领，却发现自己竟身陷复杂的古代家庭矛盾之中。她必须在熟悉与陌生的世界里，重新定位自己的人生以及与家人的关系。
故事背景设定在架空古代，一个封建家庭规矩森严，家族内斗频繁的时代。女主穿书进入这个世界后，发现她在原书中的身份是众人眼中的典型反派婆婆，经常被主角和其他家人所敌视。然而，令人意外的是，她的“闺蜜”竟然也穿越到了这个世界，成了她的婆婆，二人关系却超乎寻常地复杂微妙。
随着剧情的发展，女主逐渐了解了原书中自己角色的悲惨背景与误解，通过智慧和现代思想，她试图化解家庭矛盾并改变结局。故事中的关键转折点是女主发现闺蜜的秘密身份后，两人联手揭开家族隐藏的真相，打破了原书中设定的宿命。最终，女主不仅成功洗白“反派婆婆”的形象，还与家人和解，迎来了新的人生篇章。